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São pequenas variações, mutações, nas proteínas da superfície do vírus que leva a produção de novas amostras dentro de um mesmo subtipo viral. Essa variação antigênica ocorre frequentemente e faz com que o sistema imunológico não reconheça as novas amostras virais. Esse processo ocorre da seguinte forma: quando uma pessoa é infectada por uma amostra de vírus influenza, ela desenvolve anticorpos contra este vírus. Com o surgimento de novas amostras desse mesmo subtipo viral, os anticorpos contra a amostra antiga não consegue reconhecer as novas amostras e infecção pode ocorrer. Essa á a principal razão pela qual uma pessoa pode adquirir influenza mais de uma vez ao longo da vida. Devido a essa variação antigênica, a composição da vacina contra influenza é revista anualmente e as amostras vacinais componentes são atualizadas de acordo com os vírus influenza circulantes.
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